Hedgehog-assoziierte Krebserkrankungen

Neue Funktion des Vitamins D3 entdeckt

Ein Forscherteam der Universitätsmedizin Göttingen hat zusammen mit Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München eine neue Funktion für ein altes Hormon entdeckt: Vitamin D3 spielt eine zentrale Rolle in einem Signalweg, der an der Entstehung vieler Krebsarten beteiligt ist.

Foto: privat
Erst- und Seniorautoren der Publikation: (v. l.) Dr. Benedikt Linder, Dr. Anja Uhmann

Mutationen im Genom von Körperzellen können zur übermäßigen Aktivierung von Signalwegen und damit zu unbegrenztem Zellwachstum und Entstehung von Krebs führen. Um Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien gegen Krebserkrankungen zu finden, sind genaue Kenntnisse über die physiologische Regulierung von Signalwegen wichtig. Ein Göttinger Forscherteam um Dr. Benedikt Linder und Dr. Anja Uhmann, beide Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), konnte zusammen mit Kollegen aus der UMG und Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München erstmals die Zusammenarbeit von zwei wichtigen Transmembranproteinen im sogenannten Hedgehog-Signalweg klären.
Dieser Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu unterschiedlichen Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren.
Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine „Patched“ und „Smoothened“ eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein „Patched“ die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein „Smoothened“ hemmt“, sagt Linder, Erstautor der Publikation in der Fachzeitschrift „The Journal of Biological Chemistry“.

Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges. Die Abbildung zeigt Zellen mit einem pathologisch (übermäßig) aktiven Hedgehog-Signalweg. Ohne Calcitriol-Behandlung (Abb. links) ist das Smoothened Protein (rot) im primären Zilium (grün, AT) nachweisbar. Nach Behandlung mit Calcitriol (Abb. rechts) ist in den meisten primären Zilien kein Smoothened Protein mehr vorhanden.


Die Forschungsergebnisse der Göttinger Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass „Patched“ essenziell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des „Sonnenvitamins“ Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von „Smoothened“ hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium (eine spezialisierte antennenartige Zellstruktur) verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert.
Entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg
„Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, so Uhmann, Seniorautorin der Publikation. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“
Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen.                                                          idw/ve

Original-Publikation:
A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched1/Smoothened interaction. Benedikt Linder, Susanne Weber, Kai Dittmann, Jerzy Adamski, Heidi Hahn and Anja Uhmann. The Journal of Biological Chemistry, 2015. DOI: 10.1074/jbc.M115.646141

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