Potenzielle Biomarker entdeckt

Malignes Melanom Göttinger Wissenschaftler entdecken neue potenzielle Biomarker für aggressiveres Tumorverhalten beim schwarzen Hautkrebs: Erkenntnisse zur molekularen Maschinerie des Melanoms, zur Rolle von Mitochondrien, Sauerstoffradikalen und Transkriptionsfaktor NFAT1.

Fluoreszenz-Mikroskopie-Aufnahme von einer Melanomzelle (grün) mit Mitochondrien (rot) in Aufsicht und Seitenansicht. Von den Aufnahmen wurde eine 3-D-Rekon­struktion angefertigt und die Mitochondrien-Anzahl in einem Bereich (graue Schattierung im letzten Bild) in der Querschnittsfläche bestimmt.

(Foto: Zhang et al. The EMBO Journal (2019))
(Foto: Zhang et al. The EMBO Journal (2019))

Trotz neuer Therapieformen beim malignen Melanom ist die Prognose im metastasierten Stadium besorgniserregend. Rückfallquoten und Resistenzentwicklung gelten weiterhin als Herausforderung bei der Behandlung des Melanoms. Insbesondere fehlen Biomarker, mit denen sich vorhersagen ließe, ob eine Therapie ansprechen wird und wie die Krankheit verläuft.
Göttinger Wissenschaftlern ist es nun gelungen, Proteine zu identifizieren, die über ein besonders aggressives Verhalten von Melanom­zellen Aufschluss geben. Als Biomarker könnten diese Proteine geeignet sein, einen ungünstigeren Krankheitsverlauf vorherzusagen. Die Erkenntnisse der Forscher könnten künftig dazu dienen, besonders gefährdete Patienten zu identifizieren und die Behandlungs­kontrollen oder die Therapie entsprechend anzupassen.
Allerdings bedarf dies weiterer Untersuchungen vor der Anwendbarkeit in der Klinik. Die Forschungen wurden von Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. Ivan Bogeski am Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) in Zusammenarbeit mit Ärzten der Klinik für Dermatologie und Venerologie und Wissenschaftlern des Instituts für Zellbiochemie der UMG sowie des Max-Planck-Institutes für experimentelle Medizin in Göttingen durchgeführt.

 

„Eine Hemmung von TMX1 und TMX3 in den Tumorzellen verändert die Kontaktstellen zwischen den Mitochondrien und dem ER. Hierdurch werden vermehrt Sauerstoffradikale produziert, wodurch die Aktivität von NFAT1 abnimmt. Dies führt zu einer geringeren Expression der durch NFAT1 regulierten Gene, was letztendlich das Tumorwachstum drosselt.“


Die Göttinger Forscher sind tief in die molekulare Maschinerie des schwarzen Hautkrebs eingetaucht. Wie Mitochondrien, Sauerstoff­radikale und Resistenz­entwicklung zusammenhängen und welche Proteine möglicherweise über aggressivere Krankheitsverläufe Aufschluss geben, ist immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Wissenschaftler konnten hier neue Zusammenhänge aufzeigen, die möglicherweise bald in der Klinik Verwendung finden könnten.
Forschungsergebnisse im Detail
Die Wissenschaftler konnten erstmals zeigen, dass Kontaktstellen zwischen Zellorganellen, den Mito­chondrien und dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) mit bestimmten Proteinen angereichert sind. Die Proteine TMX1 und TMX3 (Thioredoxin Related Transmembrane Protein 1 und 3) sind Teil eines Systems, das in der Lage ist, Sauerstoffradikale in der Zelle zu entsorgen. Die Forscher konnten nachweisen, dass TMX1 und TMX3 sowie ein bestimmter nachgeschalteter Transkriptionsfaktor NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-cells 1), der die Genaktivität reguliert, in Zellen des schwarzen Hautkrebses erhöht sind. Sie fanden zudem heraus, dass die Menge dieser Proteine mit der Aggressivität des Tumors in Wechselbeziehung steht. Das bedeutet, je mehr von den Proteinen TMX1 und TMX3 vorhanden ist, desto schneller vermehren sich die Tumorzellen bzw. ­desto schneller wächst und streut der Tumor. „Eine Hemmung von TMX1 und TMX3 in den Tumorzellen verändert die Kontaktstellen zwischen den Mitochondrien und dem ER. Hierdurch werden vermehrt Sauerstoffradikale produziert, wodurch die Aktivität von NFAT1 abnimmt. Dies führt zu einer geringeren Expression der durch NFAT1 regulierten Gene, was letztendlich das Tumorwachstum drosselt“, so Bogeski, Senior-Autor der Publikation.
Unter anderem führten die Erstautoren Xin Zhang und Dr. med. Christine Gibhardt, beide vom Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie der UMG, eine umfangreiche Analyse von Patientendaten durch. Zusammen mit den Co-Autoren konnten sie zeigen, dass eine Vielzahl von mitochondrialen und redoxassoziierten Genen, die das Tumorwachstum fördern, unter der Kontrolle des Transkriptionsfaktors NFAT1 stehen. Sind TMX1 und TMX3 sowie NFAT1 in den Tumoren erhöht, geht dies mit einem schlechteren Erkrankungsverlauf einher. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die keine BRAF-Mutation aufweisen. |  ve

 


Originalpublikation:
Redox signals at the ER–mitochondria interface control melanoma progression. Xin Zhang, Christine S Gibhardt, Thorsten Will, Hedwig Stanisz, Christina Körbel, Miso Mitkovski, Ioana Stejerean, Sabrina Cappello, David Pacheu-Grau, Jan Dudek, Nasser Tahbaz, Lucas Mina, Thomas Simmen, Matthias W Laschke, Michael D Menger, Michael P Schön, Volkhard Helms, Barbara A Niemeyer, Peter Rehling, Adina Vultur & Ivan Bogeski. The EMBO Journal (2019) e100871 Accepted 23 May 2019, DOI 10.15252/embj.2018100871

Kontakt
Prof. Dr. med. Ivan Bogeski
Universitätsmedizin Göttingen
Georg-August-Universität
Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie
Humboldtallee 23
37073 Göttingen
Tel.: 0551–65520

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