ASS-Intoleranz: Eine ursächlich-orientierte Therapie

Das Analgetika-Intoleranz-Syndrom (AIS) ist ein Symptomenkomplex, der meist mit nasalen Symptomen wie Obstruktion, Rhinorrhoe, Hyposmie und einer rezidivierenden Polyposis nasi et sinuum klinisch auffällig wird. Im weiteren Verlauf können ein, in der Regel steroidpflichtiges, nicht allergisches Asthma bronchiale mit schweren Asthma-Anfällen nach Einnahme von nichtsteroidaler Antiphlogistika bzw. Antirheumatika (NSAR) hinzukommen. Das Zusammentreffen von ASS-Unverträglichkeit, Polyposis nasi et sinuum und Asthma bronchiale wird als Aspirin-Trias oder Morbus Widal, im angloamerikanischen Sprachgebiet als Samter‘s syndrome oder Samter‘s trias bezeichnet. Darüber hinaus existiert auch eine kutane Form der ASS-Intoleranz mit Urtikaria und Angioödem, wobei Mischformen seltener auftreten. Weiter findet sich ein gastrointestinaler Symptomenkomplex.
Die Prävalenz des ASS-Intoleranz in der Normalbevölkerung wird mit 0,5 bis 5,7 % 0,6 bis 5,4 % angegeben, bei Asthmatikern steigt die Zahl auf ca. 15 %. Frauen sind häufiger (60 – 70 %) betroffen als Männer, die Erkrankung kommt familiär gehäuft vor. Darüber hinaus scheint die Dunkelziffer des AIS hoch zu sein: In einer Studie der European Network of Aspirin-induced Asthma mit 500 Asthma-Patienten ließ sich eine bis dahin unbekannte Analgetika-Intoleranz bei 18 % im Provokationstest nachweisen. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Sinusitis konnte die Erkrankung sogar bei 34 % der Patienten nachgewiesen werden .
Diagnostiziert wird das AIS häufig erst in einem Alter von über 30 Jahren. Zu diesem Zeitpunkt sind meist schon mehrfache Operationen an den Nasennebenhöhlen der betroffenen Patienten erfolgt und bronchiale bzw. asthmatische Beschwerden aufgetreten. Etabliert in der Diagnostik des AIS sind Anamnese und Provokationstests. Die Anamnese einer Unverträglichkeitsreaktion gegenüber NSAR ist häufig von richtungweisender Bedeutung, jedoch nicht in allen Fällen eruierbar. Die Provokationstestung erfolgt bei Rhinitis und Asthma bronchiale mittels nasaler, bronchialer oder oraler Provokation, bei Aspirin-sensitiver Urtikaria nur mittels oraler Provokation. Da diese Testungen neben stark ausgeprägten Allgemeinreaktionen auch anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen können, sind sie daher zwingend an das Vorhandensein einer entsprechenden Ausrüstung gebunden und sollten nach Möglichkeit spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben.
Bedeutsam für die Analgetika-Intoleranz mit Asthma bronchiale (und damit ein entscheidender Unterschied zu anderen Asthma-Formen) ist die Häufigkeit von schweren, mitunter lebensgefährlichen Asthma-Anfällen vor allem nach Einnahme von COX-1-inhibierenden NSAR. Umso wichtiger ist es, Patienten neben der Empfehlung zur NSAR-Karenz auch über den unterschiedlichen Gehalt von COX-1-Inhibitoren in den unterschiedlichen NSARs zu informieren.
Die therapeutischen Optionen beim AIS sind vielfältig und richten sich im Allgemeinen nach dem bestimmenden klinischen Bild. Als einzige derzeit bekannte kausale Therapiemöglichkeit gilt die adaptive Desaktivierung, die daher, wenn im Einzelfall möglich, als Therapieoption der Wahl angestrebt werden sollte. Weitere ursächlich symptomorientierte Therapieoptionen sollten dennoch, alleine oder flankierend, Anwendung finden.
Das therapeutische Vorgehen zur Behandlung des Asthma bronchiale orientiert sich wiederum an den allgemein gültigen Asthma-Leitlinien und dem medikamentösen Einsatz von inhalativen Kortikoiden, lang wirksamen ß-Sympathomimetika und oralen Kortikoiden .

Ursächlicher Therapieansatz: Adaptive ASS-Desaktivierung

Die adaptive ASS-Desaktivierung soll durch die repetitive Applikation von ASS eine Toleranz gegenüber Analgetika, insbesondere COX-1-Inhibitoren, induzieren. Ihren Ursprung hat dieser Therapie-Ansatz in den Beobachtungen von Zeiss und Lockey, welche nach oraler Gabe von ASS eine 72-stündige Refraktär-Phase bei den AIS-Patienten beobachten konnten. Nach Überschreiten einer individuellen Schwellendosis und der damit verbundenen Toleranzinduktion werden die Patienten auf eine orale ASS-Erhaltungsdosis eingestellt. In der Regel werden nach adaptiver Desaktivierung NSAR deutlich besser vertragen. Dies ermöglicht vor allem Patienten mit kardialen Erkrankungen die häufig prognostisch entscheidende Möglichkeit der Einnahme von NSAR (z. B. ASS). Die Therapie sollte in Schwerpunktzentren unter stationären Bedingungen und der Möglichkeit, Notfallmaßnahmen sofort einleiten zu können, durchgeführt werden.
Verschiedene Applikationsformen der adaptiven Desaktivierung sind in den letzten 20 Jahren beschrieben worden. Die bronchiale Applikation von ASS, die aus der Idee heraus entstand, dass die Refraktär-Phase auch durch inhalative Provokation erreicht werden kann, hat sich im klinischen Alltag nicht durchgesetzt. Die nasale Desaktivierung wurde als primär wirksam in der Behandlung von AIS-assoziierter Polyposis nasi et sinuum beschrieben. Bislang liegen jedoch nur wenige Daten aus prospektiven Studien vor, u. a. von Patriarca et al. Zum jetzigen Zeitpunkt kann daher die perorale Applikation von ASS zur Desaktivierung als Standardverfahren bezeichnet werden. Die erste randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie von Stevenson et al. mit einer oralen adaptiven Desaktivierung von 25 AIS-Patienten und täglichen ASS-Dosen zwischen 325 mg und 1300 mg, konnte eine Besserung der asthmatischen Beschwerden sowie eine partielle Rückbildung der endonasalen Polypenbildung zeigen. Neuere Studien konnten in größeren Patienten-Kollektiven den klaren therapeutischen Erfolg der oralen adaptiven Desaktivierung in Bezug auf Beschwerdebild und Medikamentenbedarf belegen. In einer prospektiven Studie an 65 AIS-Patienten zwischen 1988 und 1994 wurde nach oralen ASS-Provokationstests und stationärer Desaktivierung die Erhaltungsdosis von 1300 mg täglich eingeleitet. Es fand sich eine signifikante Besserung sowohl der Asthma-Symptome als auch der Nasensymptome. Darüber hinaus zeigte sich interessanterweise auch ein signifikant weniger häufiges Auftreten einer Rezidiv-Polyposis, sodass sich das Re-Operationsintervall von einer Operation pro drei Jahren auf eine Operation pro neun Jahren verlängerte. In einer neueren Studie von Berges-Gimeno wurde auch der therapeutische Langzeiterfolg der täglichen Gabe von 1300 mg an 172 AIS-Patienten herausgestellt. Allerdings fanden sich bei der Langzeitbehandlung bei bis zu 9 % der Patienten gastritische Beschwerden, was den Mitteilungen anderer Autoren bei einer derartig hohen Erhaltungsdosis entspricht.
In einer prospektiven Studie von Gosepath et al. an 30 Patienten wurde bewusst nach Erreichen einer Maximaldosis von 500 mg eine tägl. Erhaltungsdosis von 100 mg Aspirin gewählt, um mögliche Nebenwirkungen wie gastritische Beschwerden möglichst gering zu halten. Über einen Zeitraum von drei Jahren fand sich ein klarer therapeutischer Effekt: Zu verzeichnen war eine verminderte Rezidivrate der Polyposis nasi, ein verminderter Schweregrad des intrinsischen Asthmas sowie eine Besserung des Riechvermögens. Darüber hinaus traten bei dieser Dosierung keine wesentlichen, durch ASS verursachten, Nebenwirkungen auf.
Die heute etablierten Schemata für die initiale Aufdosierungsphase orientieren sich an den Erfahrungen der Arbeitsgruppe um Stevenson: Nach einer fünftägigen stationären Behandlung durch eine dreifach tägliche orale Gabe von Lysin-ASS in ansteigenden Dosen (beginnend mit 30 mg am ersten Behandlungstag bis 1300 mg am letzten Behandlungstag) wird der Patient am fünften Tag entlassen und die tägl. Einnahme der erreichten Höchstdosis fortgesetzt. Inwieweit sich schnellere Aufdosierungsschemata wie z. B. das „7-step rapid protocol“ klinisch praktikabel erweisen werden, bleibt abzuwarten.
Eine intravenöse Gabe von ASS zur Induktion einer Immuntoleranz ist ebenfalls beschrieben worden. Durch das i. v.-Dosierungsschema wird in einer fünftägigen Therapie eine Dosis von 900 mg i. v. am letzten Behandlungstag erreicht. Dieser schließt sich in dem empfohlenen Schema eine Erhaltungstherapie mit einer Dosis von 300 mg ASS pro Tag an. Ein Vorteil der i. v.-Applikation besteht in der Möglichkeit, bei einer beginnenden anaphylaktischen Reaktion sofort die ASS-Zufuhr zu unterbrechen, was nach peroraler Applikation so nicht realisiert werden kann. Unter anderem hierdurch kann die Therapie wohl besser gesteuert werden.
Zu Art und Zeitpunkt der adaptiven Desaktivierung, deren Durchführung sowie zur Erhaltungsdosis und Therapiedauer bestehen anhaltend fach- und zentrumsspezifische Unterschiede, die im Folgenden diskutiert werden sollen.

Zeitpunkt der Desaktivierung

Eine Desaktivierung sechs bis zwölf Wochen nach NNH-Operation zur Sicherstellung einer vollständigen endonasalen Abheilung und Prävention von Epistaxis unter ASS-Einnahme erscheint praktikabler als die von Stevenson empfohlene adaptive Desaktivierung vier Wochen nach erfolgter Nasennebenhöhlen-Operation.

Begleitmedikation beachten und ggf. einschränken

White und Stevenson empfahlen eine medikamentöse Therapie mit dem Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast vor Beginn einer adaptiven Desaktivierung, worunter die pulmonalen, nicht aber die nasalen Symptome während der adaptiven Desaktivierung nachweislich reduziert werden konnten. Orale und topische Glukokortikosteroide (auch zur Symptomreduktion) sowie langwirksame Bronchodilatatoren können und sollten während der Desaktivierung weiter eingenommen werden. Es gibt eine Empfehlung, Antihistaminika und Xylometazolin 48 Stunden vor einer ASS-Desaktivierung aufgrund der möglichen Maskierung ASS-assoziierter unerwünschter Reaktionen abzusetzen.

Erhaltungsdosis/Applikationsdauer

Es liegt derzeit keine Studie vor, die eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung von ASS bei der adaptiven Desaktivierung aufzeigen kann. Deshalb existieren keine eindeutigen (internationalen) Empfehlungen in Bezug auf die maximale tägliche Erhaltungsdosis.
Stevenson berichtet bei einer täglichen ASS-Erhaltungsdosis von 1300 mg über eine signifikante Abnahme von Sinusitiden, Hyposmie, Notwendigkeit der Einnahme von Steroiden und von Revisions-Nasennebenhöhlen-Operationen. Lee und Stevenson konnten ein weitgehend identisches Outcome bei einer vierwöchigen ASS- Erhaltungsdosis von 1300 mg und folgender Reduktion auf täglich 650 mg ASS nachweisen. Rozsasi et al. wiesen bei einer Erhaltungsdosis von 300 mg ASS nach zwölf Monaten keine Rezidiv-Polyposis nach, wohingegen eine Rezidiv-Polyposis bei sieben von sieben Patienten mit einer ASS-Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag nachweisbar war. Gosepath et al. konnte bei 30 Patienten auch mit einer Erhaltungsdosis von 100 mg ASS über drei Jahre eine Abnahme der Rezidiv-Polyposis, des Asthmaschweregrads und ein verbessertes Riechvermögen nachweisen. Die aktuell gängige tägliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg ASS pro Tag und kann in Einzelfällen auf 500 mg ASS pro Tag erhöht werden. Eine Begrenzung der Einnahmedauer sollte derzeit nicht empfohlen werden, individuelle Auslassversuche können jedoch im Einzelfall sinnvoll sein. Hinsichtlich der ASS-Erhaltungsdosis und Einnahmedauer sind weitere prospektive multizentrische Dosis-Vergleichs-Studien anzustreben, welche auch die nicht selten zum Therapieabbruch führenden Nebenwirkungen bei langfristiger ASS-Einnahme genauer untersuchen sollten.

Weitere ursächliche und symptomorientierte Therapieprinzipien

Ernährung: Vor allem Patienten mit ausgeprägtem Krankheitsbild und gastrointestinalen Beschwerden zeigen positive Effekte unter Karenz von Produkten mit hohem Salicylatgehalt. In der praktischen Handhabung sollte dies unserer Erfahrung nach jedoch nicht zu einer unselektiven und sehr restriktiven Diätempfehlung führen, sondern allenfalls als ergänzende Maßnahme eingesetzt werden. Über die Möglichkeiten einer Meidung industriell verarbeiteter Nahrung oder von Nahrungsmitteln mit sehr hohem Salicylatgehalt wie z. B. einzelne Gewürze wie Curry (2180 mg/kg) und Paprika (2030 mg/kg) sollten die Patienten informiert werden.
Operative Sanierung der Nasennebenhöhlen: Die stark ausgeprägte Schleimhautpolypen-Bildung der Nasenhaupt- und der Nasennebenhöhlen wird heute mikro- oder endoskopisch operativ reseziert, wodurch sich die Nasenatmung, die mukoziliäre Clearance und die Lebensqualität der Patienten verbessern. Allerdings ist die Rezidivrate nach operativem Vorgehen sehr hoch. In einer prospektiven Studie an 227 Patienten, welche zwischen 1993 und 2001 wegen Polyposis nasi et sinuum operiert wurden, konnte eine signifikant höhere Rate von Rezidiv-Polyposis in der Gruppe der AIS-Patienten im Vergleich zu den Nicht-AIS-Patienten gefunden werden. McMains und Kountakis wiesen bei zehn Patienten mit lediglich erfolgter NNH-Operation nach zwei Jahren eine Rezidivquote von 80 % nach .
Glukokortikosteroide (GKS): GKS haben antiinflammatorische Effekte und inhibieren die Chemokinexpression von Eotaxinen und MCP-1. Orale Glukokortikoide reduzieren den Schweregrad der nasalen Polyposis und können perioperativ NNH-Operationen erleichtern. Die Wirksamkeit topischer nasaler Glukokortikosteroide (nGKS) wurde u. a. für Beclomethason, Flunisolid Budesonid und Mometasonfuroat nachgewiesen, insbesondere nasale Glukokortikosteroide wie Mometasonfuroat oder Fluticasonfuroat sind aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit (< 1 %) additiv als Langzeittherapie zu empfehlen.
Auf molekularer Ebene beginnt die Wirkung der nGKS mit der Diffusion der lipophilen Wirkstoffe durch die Zellmembran und der Bindung an den intrazellulären Glukokortikoid-Rezeptor (GR). Der zytoplasmatische GR wird durch an ihn gebundene Hitzeschockproteine (Hsp90 und Hsp70) in einer inaktiven Form gehalten. Kommt es zur Bindung von GKS an den Rezeptor, dissoziieren die Hitzeschockproteine und erlauben es dem Rezeptorkomplex, in den Nucleus zu translozieren oder im Zytoplasma mit Transkriptionsfaktoren zu interagieren.
NGKS üben über mindestens zwei verschiedene Mechanismen eine antiinflammatorische Wirkung aus: zum einen über Transaktivierung, zum anderen durch Transrepression. Als Transaktivierung wird die Bindung des Rezeptorkomplexes an die GREs (glucocorticosteroid-response-elements) in der Promotorregion von Glukokortikoid-abhängigen Genen bezeichnet, die antiinflammatorische Genprodukte wie Annexin 1, IκB und CD163 codieren. Von Transrepression spricht man, wenn der GR-Komplex alternativ die Transkription proinflammatorischer Gene durch Protein-Protein-Interaktionen supprimiert, wie der Interaktion zwischen GR-Komplex und NFκB (nuclear factor kappa B) und dem Zusammenspiel des GR-Komplexes mit AP-1 (activator protein 1). Auf zellulärer Ebene wird hierdurch die Funktion und die Rekrutierung der infiltrativen Entzündungszellen in die nasalen Mukosa reduziert. Die Reifung, die Zytokinproduktion, die FcεRI-Expression und Mediator-Sezernierung der Mastzellen wird durch Glukokortikoide inhibiert. Darüber hinaus hemmen nGKS die Histaminfreisetzung aus basophilen Granulozyten, induzieren die Apoptose von Eosinophilen und vermindern die Rekrutierung von antigenpräsentierenden Zellen wie Langerhanszellen. Durch die Wirkung von nGKS wird zudem ein antiinflammatorischer Effekt bezüglich nasal konstitutiver Zellen wie Epithelzellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Drüsenzellen erreicht.
Ob Rezidive nach NNH-OP tatsächlich reduziert werden können, müssen Studien noch zeigen. Auch die topische Anwendung in Gel-Form in Kombination mit topischen Antibiotika scheint, zumindest temporär, positive Effekte zu zeigen .
Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LRA): Ein weiterer, rein symptomorientierter medikamentöser Ansatz besteht in der Gabe von Leukotrienrezeptor-Antagonisten (LRA). Grundmann konnte bei 18 Patienten nach zwölf Monaten unter Einnahme von LRA endoskopisch keine Rezidiv-Polyposis nachweisen. Nonaka et al. untersuchten placebokontrolliert über zwölf Monate 20 Patienten mit einer NP und Asthma und wiesen nach zwölf Monaten einen verbesserten NP- und CT-Score sowie eine reduzierte Eosinophilie im peripheren Blut nach. Eine Abnahme der Eosinophilie und der Medikation konnte auch von Schaper et al. gezeigt werden. Montelukast ist zur Behandlung einer isolierten chronischen Rhinosinusitis mit Polyposis nasi nicht zugelassen, es besteht daher die Indikation zur Montelukast-Therapie bei AIS-Patienten mit gleichzeitigem Asthma bronchiale und Polyposis nasi et sinuum. In Kombination mit nasalen GKS wurde eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit AIS beschrieben.

Vorgehen bei Notwendigkeit einer Analgetikatherapie ohne adaptive Desaktivierung

Eine Analgetikatherapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) ohne adaptive Desaktivierung muss aus verschiedenen Indikationen auch bei AIS-Patienten erfolgen. Wichtig ist hierbei deren Aufklärung über den unterschiedlichen Gehalt von COX-1-Inhibitoren in NSAR. Zu beachten gilt, dass Ibuprofen ein starker COX-1- und -2-Inhibitor ist und schon in geringer Dosierung schwere Asthmaanfälle auslösen kann, wohingegen Paracetamol ein schwacher COX-1- und -2-Inhibitor ist, der klinische Reaktionen oftmals erst in höherer Dosierung auslöst. Für selektive COX-2-Inhibitoren (in Deutschland Celecoxib, Etoricoxib und Parecoxib) wurden bislang keine klinischen Reaktionen beschrieben, diese erscheinen daher als relativ sicher. Weiterhin induziert eine selektive COX-2-Medikation keine chronisch idiopathische Urtikaria. Eine praktikable Option stellt alternativ eine Versorgung von AIS-Patienten mit Opioid-Analgetika dar.

Zusammenfassung/Fazit

Die adaptive ASS-Desaktivierung stellt den derzeit einzigen kausalen Therapieansatz des Analgetika-Intoleranz-Syndroms dar. Sie sollte daher als primäres Therapieziel bei analgetika-intoleranten Patienten neben flankierenden symptomorientierten konservativen und operativen Maßnahmen angestrebt werden. Ihre Durchführung sollte unter stationären Bedingungen und der Option notfallmedizinischer Versorgungskapazitäten erfolgen. Bei bestehenden Diskrepanzen bezüglich Applikationsweg, Erhaltungsdosis und Therapiedauer sollten zukünftig größere interdisziplinäre multizentrische Studien initiiert werden.